La γ-secretasi
lega colesterolo e danno sinaptico nella malattia di Alzheimer
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 28 ottobre
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Nel 2003 la nostra società scientifica, attraverso
il suo corso sulle sinapsi, ha fatto conoscere ai ricercatori italiani Thomas Südhof,
i suoi studi di sinaptologia e la sua ricerca sul controllo della trasmissione
sinaptica da parte del Ca2+; Nel 2013 Südhof ha ricevuto il Premio
Nobel per la Fisiologia o la Medicina per gli studi sul traffico delle
vescicole sinaptiche, e attualmente è docente della Stanford University presso
la Scuola di Medicina, Neurologia, Psichiatria e Scienze del Comportamento. La
sua scelta di occuparsi dei numerosi problemi di biologia molecolare della
patologia alzheimeriana direttamente o indirettamente connessi con le cause e
le conseguenze delle alterazioni della neurotrasmissione, è stata salutata con
entusiasmo dai ricercatori impegnati in questo campo di studi.
La disfunzione sinaptica è presente sia nelle forme
familiari sia in quelle sporadiche di malattia di Alzheimer; dunque,
comprenderne ogni aspetto è di cruciale importanza in questa fase degli studi. Thomas
Südhof e Sofia Essayan-Perez hanno concentrato la loro attenzione sulla γ-secretasi
e mostrano come questo enzima regoli il metabolismo lipidico, collegando il
colesterolo alla disfunzione sinaptica nella malattia di Alzheimer.
(Sofia Essayan-Perez
& Thomas C. Südhof, Neuronal γ-secretase regulates lipid metabolism,
linking cholesterol to synaptic dysfunction in Alzheimer’s disease. Neuron 111 (20):
3176-3194, October 18, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Molecular and Cellular Physiology,
Stanford University School of Medicine, Stanford, California (USA); Howard Hughes
Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, California
(USA).
La γ-secretasi è una proteasi
intramembranaria, che fu così denominata perché scinde i frammenti C-terminali
(CTF) del precursore dei peptidi β-amiloidi (proteina APP) al suo
gamma-sito intramembrana, dopo che la APP è stata sottoposta all’azione dell’α-secretasi
o della β-secretasi. La scissione da parte della γ-secretasi dei
CTF dalla APP genera i peptidi secreti βA e p3, oltre a un dominio
intracellulare dell’APP che può agire sulla regolazione trascrizionale. È nota
l’importanza della γ-secretasi nella patogenesi della malattia di
Alzheimer: i peptidi beta-amiloidi di 42-43 aminoacidi formano oligomeri
solubili neurotossici, che si accumulano contribuendo a formare le
caratteristiche placche amiloidi del cervello alzheimeriano. Per inciso, si
ricorda che le placche amiloidi sono presenti anche in alcuni individui
cognitivamente normali, fatto che ha provocato una lunga disputa sull’effettivo
ruolo dei peptidi amiloidogenici nella patogenesi della neurodegenerazione.
Le mutazioni puntiformi nei geni APP, PSEN1
e PSEN2[1] alterano
la produzione del peptide βA e causano forme familiari della malattia di
Alzheimer, fornendo ulteriori evidenze di uno stretto rapporto della secretasi
con la patogenesi della più grave e frequente demenza neurodegenerativa.
ApoE4, un’apolipoproteina per il trasporto del
colesterolo, predispone allo sviluppo di una forma sporadica della malattia di
Alzheimer. Sia le forme familiari sia quelle sporadiche – come si è già
accennato – presentano disfunzione sinaptica. Se la γ-secretasi è
implicata nel metabolismo del colesterolo e se tale partecipazione incide sulla
funzione sinaptica, fino allo studio di Südhof non era noto.
I due autori dello studio dimostrano che, nei
neuroni umani, la soppressione della γ-secretasi per via
farmacologica cronica o per via genetica, accresce il numero delle sinapsi e
decresce la trasmissione sinaptica, abbassando la probabilità di rilascio presinaptico
senza alterare le arborizzazioni dendritiche e le ramificazioni assoniche.
Cercando di individuare un meccanismo sottostante
queste alterazioni sinaptiche, Thomas Südhof e Sofia Essayan-Perez hanno
scoperto che la soppressione cronica della γ-secretasi
efficacemente abbassa i livelli di colesterolo nei neuroni,
ma non nelle cellule della glia, che a loro volta stimolano l’espressione
genica dei geni specifici del neurone per la sintesi del colesterolo. La
soppressione dei livelli di colesterolo mediante inibitori della HMG-CoA
reduttasi (le statine) alterava la funzione sinaptica in un modo simile a
quello dovuto all’inibizione della γ-secretasi.
Dunque, per la prima volta si dimostra un meccanismo
comune per la disfunzione sinaptica in forme eziopatogeneticamente differenti
della malattia di Alzheimer: la γ-secretasi consente la funzione
sinaptica mantenendo i livelli di colesterolo, mentre la soppressione cronica
della γ-secretasi altera le sinapsi abbassando i livelli di
colesterolo.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
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Roberto Colonna
BM&L-28 ottobre 2023
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e culturale non-profit.
[1] I due geni PSEN1, PSEN2
codificano le due isoforme di presenilina che sono le subunità catalitiche
della γ-secretasi.